有机硼化合物及其衍生物广泛存在于borterzomib、vaborbactam、crisaborole等众多药物分子和功能材料中，同时也是有机合成中非常重要的合成砌块，可以通过简单的化学转化快速进行多种多样的官能团化修饰，从而高效精准构建碳-碳键、碳-氮键、碳-氟键或其他碳-卤素键等。基于有机硼化合物的重要应用价值，碳-硼键的构建一直都是合成化学的研究热点之一。碳氢键是有机分子中最基本、最简单的化学键。由于复杂的有机分子中通常含有多个化学环境极为相似的碳氢键，如何精准地活化其中一个特定的碳氢键是合成化学中最具挑战性的课题之一，特别是在没有导向基团的协助下，这种碳氢键之间的反应更加具有挑战性。
直接通过碳氢键活化构建碳硼键一直是合成化学家的追求，相比（SP2）C–H键的硼化，普通的（SP3）C–H硼化由于碳氢键的活性和选择性更弱因此极为困难。目前最普遍的策略是利用导向基团和金属催化来实现此类转化。值得关注的是，利用导向基团通常需要预先装配导向基，增加了反应步骤，降低了合成效率；而利用过渡金属催化，通常需要使用贵金属Ir、Rh等催化剂，容易造成生产成本增加，金属残留等问题。 因此，从经济性、实用性和环保性等方面来看开发非金属非导向普通烷烃碳氢活化反应具有重要的研究意义。虽然，最近Hartwig教授团队报道了以底物为限量试剂的铱催化的惰性烷烃无导向硼化，但是迄今为止，非金属非导向的惰性烷烃硼化尚未见报道。
为解决这一难题，最近，Aggarwal课题组在非金属非导向碳氢硼化反应领域取得突破，其博士后舒超博士和研究员Adam博士成功发展了首例可见光引发的非金属非导向的惰性烷烃（SP3）C–H硼化反应并对反应的独特机理进行了初步探讨。该硼化反应的底物范围广泛，可以用于合成各种官能团化的烷基硼酸酯和邻硅基硼酸酯，同时还可以实现多种复杂分子的后期制备级官能团化。该工作近日在Nature（http://doi.org/10.1038/s41586-020-2831-6）上在线发表。
为了实现这一目标，Aggarwal团队设想了一种利用自由基参与的氢迁移（HAT）的策略：反应中杂原子自由基夺取烷烃中特定的氢，产生碳自由基，随后碳自由基与硼源发生反应形成碳硼键（图1b）。作者根据文献策略性的选取N-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalimide作为最初的HAT试剂前体，进行反应优化。在经过一系列条件筛选后，作者最终发现在1当量N-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalimide和1 当量ClBcat作用下，以 CH3CN作为溶剂于近紫外光照射下反应，降冰片烷能够以61%的收率生成目标产物17（图1d）。由于最初形成的邻苯二酚硼酸酯16不稳定，易水解，因此产物最终被转化为更加稳定的频哪醇硼酸酯17。
▲图1. Catalytic C–H borylation reactions. 图片来源：Nature
在获得最佳条件后，作者随后探索了该反应的底物范围。非官能化的环烷烃由于其低反应性而通常在金属催化的碳氢硼化反应中常用作溶剂，但此反应中可顺利地实现硼化反应得到烷基硼酸酯（17-22）。 此外，取代的环烷烃也可以进行硼化（23-25）。接下来，作者对链状烷烃进行了考察。从图2中可以看出，各种非取代的链状烷烃底物都可以兼容此反应得到硼化产物（26-31），令人惊讶的是，硼化产物都是一级硼化产物，这与通过HAT裂解碳氢键活化的常见选择性相反，后者常由C–H键的强度决定，因此亚甲基（BDE≈99 kcal/mol）会比甲基优先参与反应（BDE≈101 kcal/mol）。更有趣的是，惰性的2,2,4,4-四甲基戊烷（31）在此条件下也可以进行硼化，这是首次在无导向基团的协助下叔丁基碳氢硼化反应。
▲图2. Photoinduced C–H borylations of alkanes. 图片来源：Nature
其次，各种取代的链状烷烃也可以顺利参与反应得到目标产物。电子效应对硼化的区域选择性有较大的影响，在靠近吸电子基团且无空间位阻的亚甲基上未观察到硼化产物（33、36–39）。最后，作者还测试了同时具有（SP3）C–H键和无位阻的芳烃（SP2）C–H键的底物，这类底物通常在铱催化下会得到芳烃（SP2）C–H键硼化副产物，但是在此反应中具有很好的选择性。如异丙基苯（40）为底物只得到了一级硼化产物，而没有观察到芳基（SP2）C–H键和更弱的苄基C–H键硼化产物，对于其他几种异丙基苯衍生物（41–42）也观察到了相似的选择性。此外，通常在金属催化条件下无法反应的叔丁基苯在此条件下也可以顺利得到硼化产物（43–44）。这种非金属非导向非活化烷烃C–H硼化反应也可用于更加复杂的底物（50–53），如布洛芬甲酯（50），半乳糖衍生物（51），和由苯二甲酰亚胺保护的氨基酸衍生物（52，53）。
▲图3. Photoinduced C–H borylations of silanes. 图片来源：Nature
需要注意的是，在反应中尽管通常使用10当量的烷烃进行反应，但是一些反应还可以以>80％的收率回收过量的烷烃，并且在某些情况下，使用5或3当量烷烃底物也是可以顺利进行反应的，产率并没有大幅下降（17、29、30、32、36和53）。同时，如果使用20当量的烷烃则可以进一步提高收率（17）。烷烃碳氢硼化通常都需要大过量的底物，甚至烷烃直接作为溶剂，直到最近，Hartwig教授才利用2-甲基菲罗啉连接的铱催化剂体系使烷烃作为限量试剂参与反应。
▲图4. Mechanistic studies. 图片来源：Nature
更重要的是，该方法的应用范围还不局限于普通烷基硼酸酯。有机硅烷是非常重要的一类有机化合物，已广泛用于有机合成和材料科学中。铱催化的硅甲基（SP3）C–H键的硼化反应是合成硼基化的硅烷试剂最方便直接的方法之一。然而，这种方法普遍需要使用5–10 mol％贵金属铱和较高的反应温度（> 110 °C）。并且在无位阻的芳烃（SP2）C–H键存在下，甲基硅烷无法选择性地进行硼化。相比之下，此非金属光引发的烷烃硼化则可以高选择性的精准合成硅甲基（SP3）C–H键的硼化产物，如图3所示，一系列多官能团化的硅烷底物都可以较好的参与此反应得到相应的硼基化硅烷产物。有趣的是，四乙基硅烷（70）优先在亚甲基（α）位置被硼化，这再次与铱催化的选择性形成对比，后者仅产生了甲基（β）硼化的产物（图3）。
研究人员基于实验结果，通过一系列控制实验和光谱数据，对反应的选择性和机理进行了初步探索（图4）。他们提供的证据表明，这种独特选择性很可能主要是由于一个大位阻的含氯自由基物种76作为HAT试剂，体积庞大的76配合物阻碍了二级碳氢建的反应，促进了最具挑战性的一级碳氢硼化反应。
最后根据文献和机理实验，作者提出了合理的催化循环。首先，B2(cat)2可还原淬灭光激发的物种73产生自由基阴离子物种74，然后74通过β-裂解得到三氟乙氧基自由基75。随后，烷氧基自由基75与ClB(cat) 反应得到关键的氯自由基或者氯自由基的配合物76，进而通过氢原子转移体系（HAT）攫取烷烃C(sp3)-H键上的H原子 [BDE = 99 kcal/mol] 得到碳中心自由基77并生成盐酸 [BDE = 103 kcal/mol] 和硼酸三氟乙酯78。进一步，烷基自由基77与B2(cat)2发生硼化反应得到中间体79，此中间体在邻苯二甲酰亚胺阴离子与HCl质子化后形成的氯离子的促进下发生B-B键断裂得到最终目标产物和Cl稳定的硼自由基中间体80。最后，由于路易斯碱稳定的硼自由基80可作为强单电子还原剂，它可与化合物14通过单电子氧化还原再生Cl自由基物种76，从而完成催化循环（图4b）。
综上所述，Aggarwal课题组发展的首例非金属非导向非活化烷烃碳氢硼化方法操作简单、条件温和、无需使用昂贵的过渡金属催化剂，为碳硼键的构建提供了一个快捷方便、环境友好的全新合成策略，具有重要的合成化学价值和良好的医药应用前景，同时对该反应的非传统区域选择性和反应机理给出了可能的合理解释。尽管这些实验只是初步结果，还需要进一步的发展来提高产物收率和降低烷烃使用当量，但是此类非金属催化可见光引发的惰性烷烃选择性硼化策略作为现有方法的有益补充，对碳氢活化化学仍具有重要意义。
原文链接：
http://www.nature.com/articles/s41586-020-2831-6
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