建元元年（前140年），汉武帝刘彻即位，张骞任皇宫中的郎官。建元三年（前138年），汉武帝招募使者出使大月氏，欲联合大月氏共击匈奴，张骞应募任使者，于长安出发，经匈奴，被俘，被困十年，后逃脱。西行至大宛，经康居，抵达大月氏，再至大夏，停留了一年多才返回。在归途中，张骞改从南道，依傍南山，企图避免被匈奴发现，但仍为匈奴所得，又被拘留一年多。元朔三年（公元前126），匈奴内乱，张骞乘机逃回汉朝，向汉武帝详细报告了西域情况，武帝授以太中大夫。因张骞在西域有威信，后来汉所遣使者多称博望侯以取信于诸国
张骞出使西域本为贯彻汉武帝联合大月氏抗击匈奴之战略意图，但出使西域后汉夷文化交往频繁，中原文明通过“丝绸之路”迅速向四周传播。因而，张骞出使西域这一历史事件便具有特殊的历史意义。张骞对开辟从中国通往西域的丝绸之路有卓越贡献，举世称道。
张骞第一次通使西域，使中国的影响直达葱岭东西。自此，不仅现今中国新疆一带同内地的联系日益加强，而且中国同中亚、西亚，以至南欧的直接交往也建立和密切起来。后人正是沿着张骞的足迹，走出了誉满全球的“丝绸之路”。张骞的“凿空”之功，是应充分肯定的。
张骞出使了两次西域，一次是汉武帝建元二年(公元前138年)；一次是为了彻底铲除匈奴势力，实现开疆拓土的雄心大略，汉武帝在对匈奴展开第三次打击的同年再度派遣张骞出使西域，目的是设法联络乌孙等西域诸国，联合打击匈奴。公元60年，西汉政府在西域设置西域都护，标志着西域正式归属中央政权。
