第一任指挥使：毛骧。他的实际身份是朱元璋的手里的一把利刃，是胡惟庸案的执行者，但是后来因为此案牵涉甚广，他自然也成为了皇家为稳定权势的牺牲品，被朱元璋处死了。
第二任指挥使：蒋瓛。他是毛骧的接任者，在洪武二十六年间揭发蓝玉谋反，是此案的直接参与者和执行者，当时牵连数万人，蒋瓛为人手段阴狠毒辣，为官贪腐不择手段，后来在政治使命完成后，朱元璋也下令解散锦衣卫，他也失去利用价值而被赐毒酒一杯。
朱元璋时期锦衣卫指挥使的第一任是毛骧，毛骧制造了胡惟庸死后的牵连大案，最后自己也被朱元璋为了平息众怒而杀头。
第二任是蒋瓛，历史上蓝玉谋反的罪证就是他秘密禀告朱元璋的，蓝玉案之后也被朱元璋赐死。
第三任是宋忠，洪武末，为锦衣卫指挥使。
