1、性质不同
中性笔：中性墨水圆珠笔，按笔头类型、墨水色彩、结构等又可分为不同类型的中性笔。
签字笔：专门用于签字或者签样的笔，有水性签字笔和油性签字笔。
2、用途不同
中性笔：用于账本、重要文件的签署，普通书写，用于绘画、卡片、装饰等。
签字笔：用于纸张上、白板或者样品上，用于样品签样或者其它永久性的记号。
3、特点不同
中性笔：书写手感舒适，油墨粘度较低，并增加适当润滑剂，书写介质的粘度介于水性和油性之间，因而比普通油性圆珠笔更加顺滑。
签字笔：笔尖为纤维结构的签字笔，笔尖柔软，使用舒适。构造像圆珠笔，写出来感觉像钢笔
