周家嘴路因道路规划东端直通“周家嘴”（黄浦江在复兴岛处转了一个近90度的弯，俗称此处为周家嘴）而得名，道路由上海公共租界工部局于20世纪20年代规划辟筑，初期辟筑东西两段，东段为定海路至黎平路，西段为东熙华德路（东长治路）至大连湾路（大连路），50年代西段延筑至通北路。
50年代因适应杨浦区东部工厂布局的需要，同时方便铁路杨浦站的交通，东段改变原有规划路线，改为今线，即黄兴路至军工路一线，原周家嘴路东段遂更名为定海港路。
90年代辟筑中段（辽阳路——黄兴路），周家嘴路全线贯通。
90年代后期西段拓宽时，废弃了东长治路至鸭绿江路段（此段周家嘴路分别并入了商丘路和旅顺路），并入了原鸭绿江路，拓宽改造后的周家嘴路遂西起溧阳路，接海宁路，东至军工路，以周家嘴路隧道连接浦东东靖路。
