巨齿鲨的5大天敌是利维坦鲸、巨型乌贼、沧龙、孔鳄、龙王鲸。
1.利维坦鲸
利维坦鲸是巨齿鲨最大的竞争对手，它是顶级的掠食者，是地球上曾经存在的最大动物之一，它生活在中新世，可能在1200 - 1300万年前或1000 - 900万年前遍布整个海洋，长度在13.5-17米之间，可以轻松撕咬年轻鲸鱼的肉体。
2.巨型乌贼
巨型乌贼体重达到500公斤，身长可达14米，几乎没有骨头，如果巨齿鲨攻击巨型乌贼，它可以用它强壮的喙反击巨齿鲨，并用它的触手把它缠住，阻止巨齿鲨移动，而此时巨齿鲨就可能被耗死。
3.沧龙
沧龙是地球上最酷的鳞爬行动物之一，它是一种体型巨大的致命怪物，一般以海洋中的大型水生生物为食，是巨齿鲨的有力对手，这种爬行动物中最大的一种叫作霍氏沧龙，生活在7200-6600万年前，体长可以达到17米。
4.孔鳄
孔鳄是一种著名的远古鳄鱼，看上去就像是一个行走的噩梦，对地球上的一切生物都存在着威胁，它经常以大型恐龙、大鱼以及大型海龟为食，移动速度很快，而且自身具有骨板，可以保护自己不受伤害。
5.龙王鲸
龙王鲸是当时主要的食肉动物，它的长度和巨齿鲨相差无几，在14-20米之间，曾经被认为是爬行动物，实际上是一种有巨大牙齿和苗条身体的鲸鱼，只吃大鲨鱼和大型鱼类，能够撕咬和咀嚼猎物。
