2004年，因在爱情剧《月影风荷》中饰演女主角叶风荷而踏入演艺圈。2010年，凭借仙侠剧《仙剑奇侠传三》受到更多关注。2011年，因在宫廷剧《步步惊心》中饰演马尔泰·若曦而赢得颇高人气，并获得第十八届上海电视节白玉兰奖最具人气女演员奖。2012年，凭借仙侠剧《轩辕剑之天之痕》获得国剧盛典年度最具人气女演员奖。2016年，凭借古装剧《女医·明妃传》获得首届中国电视剧品质盛典年度最具影响力演员。2017年，其领衔主演的古装奇幻权谋剧《醉玲珑》播出。2019年，主演的现代都市情感剧《如果可以这样爱》播出。2020年9月7日，主演的都市情感励志剧《亲爱的自己》在湖南卫视播出，刘诗诗则在剧中饰演了一个非常有自我意识的当代独立女性职场精英李思雨；12月28日，与倪妮共同主演的年代情感剧《流金岁月》播出，她在剧中饰演了坚韧勇敢的蒋南孙。
