1986年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国生物化学家Stanley Cohen和意大利神经科学家Rita Levi-Montalcini，其中，Stanley Cohen的主要贡献是分离神经生长因子（NGF）和发现表皮生长因子（EGF），不但如此，他还“顺便”发现了表皮生长因子受体（EGFR）。
当时Cohen或许没有想到，后来，EGFR成为了我们对抗癌症的一个重要靶点，很多种肿瘤的发生都与EGFR过表达有关。
在目前的几代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中，第一代的厄洛替尼算得上是一个传奇，作为这类药物中的“老前辈”，厄洛替尼不仅疗效不错，而且肝毒性小、更容易穿过血脑屏障，还可以作为新辅助治疗用药。
但厄洛替尼孤军作战久了，也会遇到自己无法解决的困境，这时候，就需要一个帮手来一起打破困境。这个帮手，就是贝伐珠单抗。
联合应用，让1 1＞2
单独来看，厄洛替尼靶向的EGFR靶点在肿瘤细胞的增殖、迁移、血管发生和抑制细胞凋亡等方面都发挥着重要作用。当有适当的配体，例如EGF，与它结合时，会激活细胞内的酪氨酸激酶，开启下游信号通路，完成自己的“使命”。
厄洛替尼则会阻断酪氨酸激酶的激活，从而达到抑制肿瘤细胞增殖迁移、促进肿瘤细胞凋亡的目的。
至于贝伐珠单抗，它瞄准的是在肿瘤形成和扩增中“第二重要”的过程：血管生成。血管生成是由血管内皮生长因子（VEGF）和它的受体（VEGFR）结合，激活内皮细胞的增殖，形成血管。
肿瘤的血管密集且生长迅速，结构多有异常，容易渗漏，肿瘤细胞可以顺着血流到达远处，形成转移灶。所以说，抑制了肿瘤的血管生成，就能够有效阻止肿瘤的发展和转移。
厄洛替尼和贝伐珠单抗的作用机制
这样来看，厄洛替尼和贝伐珠单抗似乎是瞄准了不同的靶点，恰好这两个靶点又都是肿瘤发生发展和转移的重要参与者。
但它们两个能成为好搭档可不仅仅是因为靶向了两个重要的靶点这么简单，实际上，这两个靶点之间也是有关联的，EGFR已经被发现是VEGF表达的一个调节因子。
早在20多年前，就有研究人员初次发现了它们的关联。在神经胶质瘤细胞中，EGFR的两个配体，EGF和转化生长因子α在与它结合后，能够刺激VEGF的表达[1]。
没过多久，就有研究进一步揭示，它们对VEGF表达的调节是通过MAPK和PI3K信号通路和至少三种不同的转录因子——STAT3、Sp1和低氧诱导因子介导的[2]。EGFR抑制剂抑制了Sp1的磷酸化和低氧诱导因子-1α的表达，从而减少了VEGF的表达，进而抑制肿瘤血管的生成，产生了协同效应。
延缓耐药，解除抑制
这种协同效应不仅表现在更强有力地抑制肿瘤发展转移上，在延缓耐药性方面，也是非常有效的。
前面我们说过，EGFR的过表达和很多种癌症都有关系，厄洛替尼等几代抑制剂对患者也都有很不错的疗效。然而，效果好归好，可不少患者在用药一年左右，就会出现耐药[3]。
耐药了怎么办？对于出现T790M耐药突变的患者来说，可以使用第三代EGFR-TKI，但如果没有此突变，则只好回归到化疗等系统治疗的老路上。
而第四代EGFR-TKI仍停留在研究阶段，离临床使用还有很长的路要走，且它的出现亦无法解决大多数患者的耐药问题。因此，只有利用现有的治疗手段，最大程度地推迟耐药的发生，才能实现更久的对肿瘤的控制。
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那么问题来了，如何推迟EGFR抑制剂的耐药呢？以贝伐珠单抗为代表的VEGF抑制剂或许正是这个问题的答案。
虽然EGFR是VEGF表达的一个调节因子，但VEGF信号通路的激活不完全依赖于EGFR信号通路，因此，肿瘤血管形成调控的改变可能是EGFR抑制剂产生耐药性的原因之一。不同的实验也都观察到了耐药的肿瘤细胞中存在VEGF的分泌增加和VEGFR的表达增加。
在对EGFR抑制剂敏感和耐药的体外肿瘤模型和小鼠模型中，同时使用EGFR抑制剂（凡德他尼、厄洛替尼和吉非替尼）和贝伐珠单抗，都比单独使用EGFR抑制剂有更明显的肿瘤缩小，研究人员还观察到了肿瘤内皮细胞增殖的减慢[4]。
耐药模型中，不同治疗方案对肿瘤体积的影响
这些现象表明，EGFR抑制剂的耐药可能与肿瘤细胞VEGF的增加有关，同时阻断EGFR和VEGF途径可以一定程度上消除EGFR抑制剂的耐药性。
除此之外，不知道大家还记不记得我们前面说的，肿瘤组织的血管是异于正常组织的。
贝伐珠单抗的作用，一方面能够降低肿瘤的微血管密度（MVD），也就是减弱肿瘤的血管生成能力[5]，还能让血管的结构变得正常，恢复正常供氧，改变肿瘤组织的低氧环境[6]。另一方面，血管也不再那么容易发生渗漏[7]，药物不至于在递送过程中产生太多的损耗，所以肿瘤内的药物浓度也能够提高[8]。
这几方面都能够一定程度上延缓耐药的出现，也说明，在治疗初始，就应该联合使用EGFR抑制剂和VEGF抑制剂，能比单药治疗更好地抑制肿瘤的发展。
2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的一项针对中国晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者III期临床研究结果也证明，与厄洛替尼单药一线治疗相比，加入贝伐珠单抗使得患者的中位无进展生存期由11.3个月延长到了18个月[9]。
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延缓耐药的出现，是厄洛替尼和贝伐珠单抗强强联手对抗肿瘤的一个体现。不过，它们能做的还不仅如此，从解除免疫抑制的角度来说，两种药物也有自己的贡献。
大家都知道，想要T细胞杀掉肿瘤细胞，首先要有抗原呈递细胞把肿瘤细胞的表面抗原呈递给T细胞，T细胞识别之后发现，这不是健康细胞的表面抗原，就会主动出击，清除肿瘤细胞。
但实际上，研究发现，包括呈递能力最强的树突状细胞在内的抗原呈递细胞对肿瘤抗原的呈递都是有缺陷的，让肿瘤细胞免于制裁，也就是我们常说的“免疫逃逸”。
之所以会这样，是因为肿瘤细胞释放了一些因子，会阻止树突状细胞的成熟。未成熟的树突状细胞提取抗原后，就开启了自己分化成熟的过程，它们带着抗原迁移，去与T细胞接触。所以说，阻止了树突状细胞的成熟，就等于让它们无法接触到T细胞，截断了抗原呈递的过程。
这些因子中，就有VEGF，因此，贝伐珠单抗可以恢复树突状细胞的肿瘤抗原呈递，激活T细胞[10]。
树突状细胞，图片来源：pixabay.com
而厄洛替尼的战场是在肿瘤微环境里，肿瘤微环境是一个高度免疫抑制的环境，为了促进肿瘤生长，阻挡T细胞，和健康细胞的微环境相比，肿瘤微环境的成分发生了不少改变，这其中就包括多种酪氨酸激酶。厄洛替尼的抑制作用让失调的微环境变得趋于正常，逆转免疫耐受[11]。
这样来看，厄洛替尼和贝伐珠单抗可以共同促进免疫系统的恢复，从而增加对抗肿瘤的筹码。
说了这么多厄洛替尼和贝伐珠单抗联合使用的好处，当然，这一切都要建立在，患者有EGFR突变的基础上。然而，在两大最常见EGFR突变——19号外显子缺失和21号外显子L858R突变中，后者其实有一些“潜在隐患”，随着EGFR抑制剂的使用，这类患者更容易出现T790M耐药性突变[12]。
我们前面也说过了，在厄洛替尼治疗的基础上加入贝伐珠单抗，可以延缓这种在药物使用过程中出现的继发性耐药。在2016年开始的一项III期临床试验中，研究人员就考虑了这类比较特殊的患者，试验的次要终点纳入了不同突变类型患者的无进展生存期[13]，相信日后也会有直接的临床数据来证明这类患者在联合治疗中的获益。
收割脑转移
最后还要说一下脑转移的患者。对于非小细胞肺癌患者来说，大脑是非常常见的转移部位，而且EGFR突变患者发生脑转移的概率是无EGFR突变患者的3倍多[14]！一旦发生了脑转移，患者要承受更大的痛苦，治疗也是难上加难。
大家大概已经猜到了我接下来要说什么了，是的，贝伐珠单抗或许能解决这个问题。
首先，在治疗开始时使用厄洛替尼和贝伐珠单抗，更强有力地抑制肿瘤的生长和新血管的生成，而新血管生成是形成转移灶的重要条件[15]，所以，加入贝伐珠单抗自然就降低了脑转移的可能性。
小鼠模型中，脑转移瘤随时间变化的形成
其次，如果转移已经发生了的话，目前的观点认为，脑转移瘤的进行性发展和新血管形成是有一定关联的，而VEGF抑制剂可以抑制新的不正常的血管网络的发展，以及“修剪”未成熟血管，改变它们在血管周细胞和基底膜的覆盖范围，让血管网络变得正常化[16]。
这些都能改变肿瘤中的氧气供应，抑制肿瘤的生长。血管网络恢复正常后，化疗和放疗的效果也得以增强[17]。小鼠模型中的跟踪实验证明，贝伐珠单抗的确可以降低大脑中转移瘤的生长速度[18]。
临床试验的结果更是表明，在出现脑转移的患者中，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合使用组的颅内肿瘤控制率几乎是厄洛替尼单药治疗组的2倍[19]。
综合这些证据，我们可以看出，从机制上来说，同时使用EGFR抑制剂和VEGF抑制剂进行治疗是优于它们单独治疗，或是序贯治疗的。目前，对于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者来说，在一线使用贝伐珠单抗和厄洛替尼联合治疗也被写入了2019年中国临床肿瘤学会的治疗指南中。
在理论基础充足的情况下，相信随着后续更多细分的亚组患者的临床结果出炉，联合治疗或将造福更多的患者。
编辑神叨叨
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本文作者 | 应雨妍
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